Sisto era filho de dois pastores, provenientes da VII região da Cidade, chamada Via Lata, perto da atual Via do Corso, onde ainda existe uma rua com este nome. Na realidade, seu verdadeiro nome era "Xystus", provavelmente de origem grega, que podia ser confundido com sexto, erroneamente avaliado, também porque foi o sétimo Papa, ou seja, o sexto depois de São Pedro.
O sexto pontificado depois de Pedro
Eleito, por volta do ano 115, algumas regras de culto, muito importantes, foram, certamente, atribuídas a ele. Por exemplo, decidiu que, durante a consagração, ninguém, além dos ministros de culto, podia tocar o cálice sagrado e a patena; ele também introduziu na Missa que, após o Prefácio, a oração do "Santo" fosse recitada em forma conjunta, entre o sacerdote e a assembleia; ao que parece, também a fórmula final do "Ite Missa est", embora não seja confirmada historicamente.
Ele estabeleceu, porém, com certeza, que os Bispos, que visitassem a Santa Sé, deviam voltar para as suas dioceses com uma Carta do Papa, que comprovava a sua plena comunhão com o Sucessor de Pedro.
Não é certeza, enfim, que tenha sido ele a introduzir o uso da água no rito Eucarístico e da água benta para as abluções.
No entanto, foram-lhe atribuídas duas Cartas de cunho doutrinário: uma, sobre a SS. Trindade; a outra, sobre a Primazia do Bispo de Roma, que alguns, todavia, consideram apócrifa.
Durante o Pontificado de Sisto, tiveram início, provavelmente, as primeiras divergências com as Igrejas Orientais, enquanto parece ter sido ele a enviar os primeiros missionários para evangelizar a Gália, entre os quais São Peregrino.
Equívoco sobre o martírio e as relíquias
São Sisto faleceu, por volta do ano 125, provavelmente decapitado. No início, fora indicado como mártir. No entanto, uma vez que não são se tinham detalhes sobre o seu martírio, o Calendário Universal da Igreja não o inclui, hoje, entre os mártires. No começo, foi sepultado na necrópole vaticana; dez séculos depois, seus restos mortais foram transladados para Alatri. Desde então, a cidade de Frusinate contende, com a vizinha Alife - hoje na região de Caserta - São Sisto como padroeiro.
Na realidade, as relíquias do seu corpo, segundo as últimas revelações, são conservadas em ambas as cidades; outras, também atribuídas a São Sisto, encontram-se na homônima igreja na Via Ápia, em Roma, e até em uma teca, em uma Capela da Catedral da Assunção, em Savona, doada à cidade pelo Papa Paulo V.